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呂農(nóng)華教授團隊發(fā)現(xiàn):思連康可改善幽門螺桿菌根除治療患者的唾液、胃腸道菌群環(huán)境,減少不良反應發(fā)生

日前,由南昌大學第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授團隊在內(nèi)的全國七家三甲醫(yī)院共同參與,為期兩年八個月的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究成果在《Frontiers in Immunology》雜志發(fā)表。

研究結果顯示,思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可改善幽門螺桿菌根除治療患者的唾液、胃腸道菌群環(huán)境,減少不良反應發(fā)生。

此前,北京大學第三醫(yī)院的周麗雅教授團隊2021年8月在Helicobacter雜志發(fā)表了迄今為止最大樣本量的Hp根除治療聯(lián)合益生菌(思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片)治療對青年人群胃內(nèi)微生態(tài)影響的研究[1](點擊查看)。該研究結果發(fā)現(xiàn)Hp感染顯著降低胃黏膜及胃液菌群多樣性,采用鉍劑標準四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素)進行根除治療可以在一定程度上恢復胃內(nèi)菌群多樣性。在根除治療的同時添加雙歧桿菌四聯(lián)活菌片更有助于恢復胃內(nèi)微生態(tài)至Hp未感染者狀態(tài),并可在一定程度上增加胃黏膜內(nèi)潛在益生菌的豐度。
隨著思連康能夠改善幽門螺桿菌(Hp)的研究成果增多,對于益生菌在臨床中的探索也逐漸全面和深入,引起了社會各界的廣泛關注。

幽門螺桿菌,全球感染傳播最廣泛的細菌之一,在全球人口中約有50%的患病率[2]。感染幽門螺桿菌可能導致慢性胃炎,并增加消化性潰瘍、胃癌和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的患病風險。截至目前,含鉍劑的四聯(lián)療法已成為國際范圍內(nèi)認可的幽門螺桿菌治療一線用藥方案[3],然而進一步研究發(fā)現(xiàn),四聯(lián)藥物的使用,會導致患者胃腸道不良反應及腸道菌群的短期紊亂[4, 5]。

思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片目前廣泛應用于調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),治療腹瀉、便秘、消化不良等疾病。

已有研究證實,聯(lián)合益生菌可減輕鉍劑四聯(lián)藥物所引起的胃腸道不良反應[6, 7],并有助于鉍劑四聯(lián)藥物治療后胃、腸道菌群中有益菌譜的重構[8]。因此,探討思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對于幽門螺桿菌根除后患者胃腸道菌群的影響具有深遠意義,值得關注。

南昌大學第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授牽頭,包括西安市中心醫(yī)院、山西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、鄭州大學第五附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院及浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院在內(nèi)的全國七家三甲醫(yī)院共同開展了一項為期兩年八個月的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,并在2022年11月Frontiers in Immunology(IF:8.786)發(fā)表了題為”Probiotics modulate?gastrintestinal microbiota after Helicobacter pylori eradication:A multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial”的研究論文。旨在進一步明確思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合14天含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效和安全性,以及對胃腸道菌群變化的影響。

研究納入診斷為慢性胃炎且幽門螺桿菌檢測呈陽性的成年患者(18-65歲)。以1∶1的比例將符合條件的患者隨機分配至雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組或安慰劑組。兩組患者均接受14天含鉍劑四聯(lián)療法(埃索美拉唑 20 mg 、阿莫西林1000 mg 、呋喃唑酮 100 mg 、枸櫞酸鉍鉀 220 mg ,早晚各給藥),同時聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(思連康,杭州遠大生物制藥有限公司,中國杭州)或安慰劑(9片/次,中午頓服),療程4周。并于基線篩查(T1)、14天根除治療結束時(T2)、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片/安慰劑治療結束時(T3)、根除后8周(T4)和根除后24周(T5)的5次訪視時進行評估。

結果顯示:

思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組胃腸道不良反應發(fā)生率低于安慰劑組(23.6% vs 37.7%,p =0.016)。除此之外,在根除后,腸道菌群結構發(fā)生了劇烈的變化,變形菌門取代了共生厚壁菌門和擬桿菌門,并在兩周后逐漸恢復。補充思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可中和根除藥物所帶來的腸道擬桿菌門的減少,使胃菌群的波動更加平穩(wěn),抑制口腔致病菌的生長。

01思連康減少Hp根除后不良反應

與安慰劑組相比,雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組胃腸道不良反應的總體發(fā)生率顯著降低(23.62% vs 37.7%,p =0.016),且安慰劑組惡心嘔吐發(fā)生率高于雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組(24.59% vs 13.39% ,p =0.024)(圖1)。

02思連康緩解Hp根除后的腸道菌群紊亂

通過對5次訪視收集到的兩組患者(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組65例,安慰劑組61例)的597份糞便樣本進行分析,兩組間無統(tǒng)計學差異,與基線(T1)相比,alpha多樣性指數(shù),包括Chao1和Shannon,在第2周(T2)顯著降低。這些指數(shù)在第4周(T3)迅速上升到基線水平,并維持在穩(wěn)定水平直到1年(T5)(圖2)。在門水平上,治療前腸道菌群以擬桿菌門和厚壁菌門為主,在停用根除藥物后,變形菌門相對豐度顯著升高,成為優(yōu)勢菌門,而擬桿菌門、厚壁菌門和放線菌門的相對豐度顯著降低,從T3至T5,變形菌門的優(yōu)勢又被擬桿菌門和厚壁菌門取代,恢復至基線水平(圖3)。其中,安慰劑組中以變形菌門為優(yōu)勢菌門患者比例更高,且在T1-T3的beta多樣性差異更大。

03思連康可使Hp根除后胃菌群波動減小

通過對34例患者(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組18例,安慰劑組16例)在幽門螺桿菌根除治療前和治療8周后的兩個時間節(jié)點共計68對胃黏膜樣本進行分析。與腸道菌群不同,在幽門螺桿菌感染患者中,胃菌群以變形菌門為主,其次是厚壁菌門和擬桿菌門(圖4)。Chao1和Shannon指數(shù)顯示,安慰劑組的alpha多樣性在幽門螺桿菌根除后有所增加,而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組沒有明顯變化(圖5)。提示補充思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可減輕幽門螺桿菌根除引起的胃微生物群改變。

04思連康可抑制Hp根除后口腔致病菌生長

通過對56例患者(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組27例,安慰劑組29例)在根除前和根除治療8周后的兩個時間點共計112份唾液樣本的分析發(fā)現(xiàn):和安慰劑組相比,思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的服用可以抑制口腔唾液中致病菌(如卟啉單胞菌屬、纖毛菌屬、放線菌屬、普雷沃菌屬)的增加(圖6)。

越來越多的證據(jù)提示,根除幽門螺桿菌感染的鉍劑四聯(lián)療法會導致腸道菌群穩(wěn)態(tài)的短期受損。《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》明確指出,根除治療可改變腸道微生物種群的多樣性和結構。

本次研究顯示:

頓服思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片,可降低胃腸道不良反應的發(fā)生率。

根除幽門螺桿菌后,唾液、胃和腸道的微生物菌群組成發(fā)生顯著變化,停用抗生素兩周后腸道菌群恢復到基線水平。通過頓服思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療,可使微生物菌群的紊亂得到緩解(圖7)。這為幽門螺桿菌治療方案的進一步優(yōu)化以及副作用的減輕提供了新的臨床應用方向和思路。

參考文獻:

[1] YUAN Z, XIAO S, LI S, et al. The impact of Helicobacter pylori infection, eradication therapy, and probiotics intervention on gastric microbiota in young adults [J]. Helicobacter, 2021, 26(6): e12848.

[2] SALAMA N R, HARTUNG M L, MüLLER A. Life in the human stomach: persistence strategies of the bacterial pathogen Helicobacter pylori [J]. Nature reviews Microbiology, 2013, 11(6): 385-99.

[3] BANG C S, LIM H, JEONG H M, et al. Amoxicillin or tetracycline in bismuth-containing quadruple therapy as first-line treatment for Helicobacter pylori infection [J]. Gut microbes, 2020, 11(5): 1314-23.

[4] YE Q, SHAO X, SHEN R, et al. Changes in the human gut microbiota composition caused by Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis [J]. Helicobacter, 2020, 25(4): e12713.

[5] CHEN C C, LIOU J M, LEE Y C, et al. The interplay between Helicobacter pylori and gastrointestinal microbiota [J]. Gut microbes, 2021, 13(1): 1-22.

[6] ZHAO Y, YANG Y, ARUNA, et al. Saccharomyces boulardii Combined With Quadruple Therapy for Helicobacter pylori Eradication Decreased the Duration and Severity of Diarrhea: A Multi-Center Prospective Randomized Controlled Trial [J]. Frontiers in medicine, 2021, 8: 776955.

[7] PLOMER M, III PEREZ M, GREIFENBERG D M. Effect of Bacillus clausii Capsules in Reducing Adverse Effects Associated with Helicobacter pylori Eradication Therapy: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial [J]. Infectious diseases and therapy, 2020, 9(4): 867-78.

[8] YANG C, LIANG L, LV P, et al. Effects of non-viable Lactobacillus reuteri combining with 14-day standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication: A randomized double-blind placebo-controlled trial [J]. Helicobacter, 2021, 26(6): e12856.

[9]《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》

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